“杀敌一千，自损八百。” 这句话用来形容化疗再贴切不过。如果有一种药物，可以让化疗只杀死癌症细胞，而不伤害正常细胞，就可以大大减轻患者的痛苦。让人期待的是，这样的药物有望在今年上市，造福广大患者！ 先声药业与G1 Therapeutics公司合作引进的创新药曲拉西利（Trilaciclib）已递交小细胞肺癌适应症的上市申请并获得国家药监局优先审评，其独创的骨髓保护机制，让我们未来有可能不再惧怕化疗。 曲拉西利到底是什么药物？它是如何保护患者免于化疗伤害的？曲拉西利中国注册临床试验的主要研究者、吉林省肿瘤医院的程颖教授进行了解读。 在化疗对细胞的“无差别扫射”中，越是分裂旺盛的细胞，受损越大。肿瘤固然能被化疗杀死，增殖活跃的骨髓干细胞等“好细胞”也因此“躺枪”。而骨髓干细胞是人体至关重要的“造血工厂”，每天制造上千亿个血细胞来更新循环补给，包括白细胞、红细胞、血小板3种类型。 “造血工厂”被化疗误伤，常导致严重的感染、贫血或出血，威胁到患者的生活质量甚至生命。因为忌惮这种后果，医生有时不得不减少化疗剂量，或者延迟给药，但这样一来，抗癌效果又会大打折扣。 多则有毒，少则无效，这就是化疗的窘境。 程颖教授介绍，80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制。当化疗患者发生了骨髓抑制，医生一般会注射基因重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF），可以快速提高骨髓功能，增加患者外周血中的白细胞，尤其是嗜中性粒细胞。 但这个方法稳定性差，患者外周血及骨髓象中充满大量幼稚白细胞，使白细胞计数呈现成倍增长、成倍下降现象，患者需要反复用药。这种补救性的“灾后重建”，虽然暂时弥补了白细胞的数值降低，但无法从根本上避免骨髓抑制的发生。 另外还有一些治疗手段，比如成分输血、注射升白细胞药物和糖皮质激素，但是都有局限性。比如升白药物作用缓慢，疗效不太理想；糖皮质激素药物本身有不良反应，而且对某些恶性肿瘤可能有促进作用，所以使用范围有限制。 总之，目前还没有特别好的办法，在化疗引起毒副反应前就对骨髓干细胞进行保护，这是一项有待填补的巨大临床空白。而正在中国开展临床研究的曲拉西利，有望突破性填补这项空白。 如果说，现有的办法都是“事后补救”，那么曲拉西利就是“提前预防”，它的作用机制是巧妙地利用细胞分裂周期打时间差，在化疗伤害到来前给药，将造血干细胞保护起来。 无论正常细胞或肿瘤细胞，其增殖都受到细胞周期的严格调控。细胞分裂周期分为四个阶段：G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2（DNA合成后期）、M期（有丝分裂期）。 进入S期的细胞类似“地上建筑”，目标显著，会成为某些化疗药物的重点打击对象；停在G1期的细胞可以理解为藏进“地下防空洞”，在化疗中相对安全。 细胞从G1期进入S期的过程，受到一个关键“开关”的控制——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）。 曲拉西利的原理是，可以在化疗前，暂时关掉正常细胞的CDK4/6“开关”，让它们停留在“地下”的G1期而不进入“地上”的S期；而小细胞肺癌等类型的癌细胞对这个开关不敏感，依旧大量进入S期，从而暴露在化疗的“轰炸”下。 化疗到来时，大量肿瘤细胞被杀死，藏进“防空洞”的造血干细胞则存活下来，短暂休眠后再次“苏醒”，可以重新回到“地面”开始工作。 “在健康人群中的研究发现，曲拉西利治疗24小时后，骨髓中S/G2/M期细胞减少45%，提示细胞被阻挡在G1期；32小时后，其他各期细胞数量开始恢复。这表明，曲拉西利的抑制作用是短效、可逆的。”程颖教授说。 这款具有突破性疗法潜力的新药正在中国开展治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、结直肠癌、三阴性乳腺癌3项适应症的Ⅲ期临床试验。虽然中国Ⅲ期研究数据尚未公布，但在美国，已凭借在ES-SCLC患者中进行的三项随机、双盲、含安慰剂对照关键性研究的结果，获得美国国家食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并被纳入2021版NCCN《小细胞肺癌指南》。 程颖教授介绍，曲拉西利已公开发表的治疗小细胞肺癌既往合并数据分析显示： 化疗前分别接受静脉输注曲拉西利的125例患者或安慰剂治疗的120例患者中，发生严重中性粒细胞减少的患者比例为11.4%和52.9%，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）给药比例为28.5% vs. 56.3%； 曲拉西利组和安慰剂组的3/4级贫血发生率为20.3% vs. 31.9%； 第5周或之后，两组分别有14.6%和26.1%的患者接受红细胞输注，以及分别有3.3%和11.8%的患者接受红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗； 3/4级血小板减少发生率在曲拉西利组和安慰剂组分别为19.5%和36.1%。 这表明，曲拉西利作为“化疗伴侣”，具有显著的多系骨髓保护作用。 曲拉西利组中发生化疗剂量降低的患者百分比为8.9%，较安慰剂组（30.3%）显著降低。 曲拉西利组与安慰剂组的无进展生存期（PFS：5.3m vs 5.0m，P=0.1404）和总生存期（OS：10.5m vs 10.6m，P=0.8316）相似。 这提示，曲拉西利保护作用能帮助患者更好地耐受治疗所需的化疗剂量，不影响化疗的抗肿瘤疗效。 此外，曲拉西利在三阴性乳腺癌临床研究中还延长了患者总生存期。2020年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布的研究显示：在吉西他滨/卡铂化疗方案（GC方案）化疗前加入曲拉西利，相比于单纯采用GC方案，可以使三阴性乳腺癌患者的总生存期由12.6个月延长至19.8个月。 日前，由程颖教授牵头的曲拉西利治疗小细胞肺癌的中国Ⅲ期临床试验也已达到主要研究终点，进一步确证曲拉西利的安全性和有效性，对我国小细胞肺癌化疗患者具有粒细胞、血小板和红细胞全系骨髓保护作用。 另外还有一个好消息，曲拉西利目前正在海南博鳌乐城国际医疗先行区进行真实世界研究，并于今年3月28日被纳入“北京普惠健康保”新纳入海外特药清单。所有参保北京普惠健康保的患者，均可在海南博鳌乐城国际医疗先行区接受曲拉西利的治疗并获得赔付。 “中国研究新数据的出炉，有利于推动曲拉西利在中国尽快通过评审上市，降低化疗为患者带来的骨髓抑制风险，减少处理化疗导致的骨髓抑制并发感染、出血等的支出，同时使患者获得生活质量的改善。曲拉西利+化疗这对‘减毒增效’的组合有望解决骨髓抑制这一医学难题，让肿瘤患者活得更长、更好。” 程颖教授总结道。化疗误伤“造血工厂”！灾后重建作用有限
另辟蹊径：未雨绸缪 打时间差
数据惊艳：让化疗减毒增效
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